Definícia a funkcie glutamátu (neurotransmiteru)

glutamát sprostredkováva väčšinu excitačných synapsií centrálneho nervového systému (CNS). Je hlavným sprostredkovateľom zmyslových, motorických, kognitívnych, emocionálnych informácií a zasahuje do tvorby spomienok a ich obnovy, pričom je prítomný v 80-90% mozgových synapsií.. 

V prípade, že to všetko nie je podstatné, zasahuje aj do neuroplasticity, procesov učenia a je prekurzorom GABA - hlavného inhibičného neurotransmitera CNS-. Čo ešte môže byť molekula požiadaná??

Čo je glutamát?

pravdepodobný bol jedným z najrozšírenejších neurotransmiterov v nervovom systéme. V posledných rokoch sa jeho štúdia zvyšuje kvôli svojmu vzťahu s rôznymi neurodegeneratívnymi patológiami (ako je Alzheimerova choroba), ktorá z neho urobila silný farmakologický cieľ pri rôznych ochoreniach.. 

Za zmienku stojí aj to, že vzhľadom na komplexnosť receptorov je to jeden z najkomplikovanejších neurotransmiterov na štúdium..

Proces syntézy

Proces syntézy glutamátu má svoj začiatok v Krebsovom cykle alebo cykle trikarboxylových kyselín. Krebsov cyklus je metabolická cesta alebo, aby sme to pochopili, postupnosť chemických reakcií s cieľom vyvolať bunkové dýchanie v mitochondriách. Metabolický cyklus sa dá chápať ako mechanizmus hodín, v ktorom každé koleso plní funkciu a jednoduché zlyhanie kusa môže spôsobiť, že hodiny sa pokazia alebo nevyznačia čas dobre. Cykly v biochémii sú rovnaké. Molekula, nepretržitými enzymatických reakcií -The kolesá hodinky, mení svoj tvar a zloženie, aby viedla k bunkovej funkcie. Hlavnou prekurzor glutamátu je alfa-ketoglutarát, ktorý dostane aminoskupinu transamináciou stať glutamátu.

Za zmienku stojí aj ďalší pomerne významný prekurzor: glutamín. Keď sa bunky bez glutamanu do extracelulárneho priestoru, astrocyt, typ bunky glial- obnoviť túto glutamátu enzýmom nazývaným glutaminsyntetázy, glutamín stáva. potom, astrocyty uvoľňujú glutamín, ktorý je znovu získaný neurónmi, ktoré majú byť transformované späť na glutamát. A možno viac ako jeden sa spýta na nasledujúce: A ak majú vrátiť glutamín späť na glutamát v neuróne, prečo sa astrocyt premení glutamín na slabý glutamát? Ani ja neviem. Možno nesúhlasíte astrocyt a neuróny, alebo snáď je, že Neuroscience je tak zložité. V každom prípade som chcel urobiť tiež recenziu astrocyt, pretože ich spolupráca predstavuje 40% obrat glutamátu, čo znamená, že väčšina glutamátu je získaná týmito gliovými bunkami.

Existujú aj iné prekurzory a iné cesty, ktorými sa glutamát získava, ktorý sa uvoľňuje do extracelulárneho priestoru. Existujú napríklad neuróny, ktoré obsahujú špecifický glutamátový transportér -EAAT1 / 2-, ktorý priamo izoluje glutamát do neurónu a umožňuje ukončenie excitačného signálu. Pre ďalšie štúdium syntézy a metabolizmu glutamátu odporúčam prečítať si bibliografiu.

Glutamátové receptory

Ako nás zvyčajne učia, každý neurotransmiter má svoje receptory v postsynaptickej bunke. Receptory, ktorý sa nachádza v bunkovej membráne, sú proteíny, ktoré sa viaže na neurotransmiter, hormón, neuropeptid, atď, sa vedú k rade zmien v bunkovom metabolizme bunky, v ktorej sa nachádza v prijímači. V neurónoch obyčajne umiestnime receptory do postsynaptických buniek, aj keď to tak nemusí byť v skutočnosti. 

V prvej rase sa tiež učíme, že existujú dva typy hlavných receptorov: ionotropné a metabotropné. Ionotropné látky sú tie, v ktorých, keď je ich ligand viazaný - "kľúč" receptora - otvárajú kanály, ktoré umožňujú prechod iónov do bunky. Na druhej strane metabotropné látky, keď je ligand viazaný, spôsobujú zmeny v bunke pomocou druhých poslov. V tomto prehľade budem hovoriť o hlavných typoch ionotropných receptorov glutamátu, aj keď odporúčam štúdium bibliografie pre znalosti metabotropných receptorov. Tu citujem hlavné ionotropné receptory:

• Prijímač NMDA.
• Prijímač AMPA.
• Prijímač Kainado.

Receptory NMDA a AMPA a ich blízky vzťah

Predpokladá sa, že oba typy receptorov sú makromolekuly tvorené štyrmi transmembránovými doménami - to znamená, že sú tvorené štyrmi podjednotkami, ktoré prechádzajú lipidovou dvojvrstvou bunkovej membrány - a obidva sú glutamátové receptory, ktoré otvárajú pozitívne nabité katiónové kanály. Ale aj tak sú výrazne odlišné.

Jedným z ich rozdielov je prah, pri ktorom sú aktivované. Po prvé, AMPA receptory sú oveľa rýchlejšie na aktiváciu; zatiaľ čo NMDA receptory nemôžu byť aktivované, kým neurón nemá membránový potenciál približne -50mV - neurón, keď je inaktivovaný, je zvyčajne okolo -70mV. Po druhé, krokové katióny budú v každom prípade odlišné. Receptory AMPA dosiahnu oveľa vyššie membránové potenciály ako receptory NMDA, ktoré sa budú skromnejšie kombinovať. Prijímače NMDA na oplátku dosiahnu oveľa viac trvalých aktivácií v čase ako AMPA. teda, aktivácie AMPA sa rýchlo aktivujú a produkujú silnejšie excitačné potenciály, ale rýchlo sa deaktivujú. A tie NMDA sa pomaly aktivujú, ale podarí sa im udržať excitačné potenciály, ktoré generujú oveľa dlhšie..

Aby sme to lepšie pochopili, predstavme si, že sme vojaci a že naše zbrane predstavujú rôzne prijímače. Predstavte si, že extracelulárny priestor je priekopa. Máme dva typy zbraní: revolver a granáty. Granáty sú jednoduché a rýchle na použitie: odstráňte prsteň, prúžky a počkajte, kým exploduje. Majú veľa deštruktívneho potenciálu, ale akonáhle sme ich všetky odhodili, je po všetkom. Revolver je zbraň, ktorá trvá svoj čas na zaťaženie, pretože musíte odstrániť bubon a dať guľky jeden po druhom. Akonáhle sme ho naložili, máme šesť záberov, s ktorými môžeme chvíľu prežiť, aj keď s oveľa menším potenciálom ako granát. Naše revolvery sú NMDA prijímače a naše granáty sú AMPA.

Prebytky glutamátu a jeho nebezpečenstvo

Hovorí sa, že v prebytku nič nie je dobré av prípade glutamátu je splnené. potom spomenieme niektoré patologické stavy a neurologické problémy, ktoré súvisia s prebytkom glutamátu.

1. Glutamátové analógy môžu spôsobiť exotoxicitu

Lieky podobné glutamátu - to znamená, že majú rovnakú funkciu ako glutamát - podobne ako NMDA - na ktoré NMDA receptor vďačí svoj názov- môžu spôsobiť vysokodávkové neurodegeneratívne účinky v najzraniteľnejších oblastiach mozgu ako napríklad oblúkové jadro hypotalamu. Mechanizmy zapojené do tejto neurodegenerácie sú rôznorodé a zahŕňajú rôzne typy receptorov glutamátu.

2. Niektoré neurotoxíny, ktoré môžeme prijať v našej strave, majú neuronálnu smrť prostredníctvom prebytku glutamátu

Rôzne jedy niektorých zvierat a rastlín majú svoje účinky prostredníctvom nervových ciest glutamátu. Príkladom je jed semien Cycas Circinalis, jedovatej rastliny, ktorú môžeme nájsť na ostrove Tichomorie v Guamu. Tento jed spôsobil veľkú prevalenciu Amyotrofickej laterálnej sklerózy na tomto ostrove, v ktorej jej obyvatelia denne požili, veriac, že ​​je benígny.

3. Glutamát prispieva k neuronálnej smrti ischémiou

Glutamát je hlavným neurotransmiterom pri akútnych poruchách mozgu, ako je napríklad srdcový infarkt, zástava srdca, pre / perinatálna hypoxia. V týchto prípadoch, kde je nedostatok kyslíka v mozgovom tkanive, neuróny zostávajú v stave permanentnej depolarizácie; kvôli rôznym biochemickým procesom. To vedie k trvalému uvoľňovaniu glutamátu z buniek s následnou nepretržitou aktiváciou receptorov glutamátu. Receptor NMDA je obzvlášť permeabilný voči vápniku v porovnaní s inými ionotropnými receptormi a nadbytok vápnika vedie k smrti neurónov. Hyperaktivita glutamátergických receptorov preto vedie k smrti neurónov v dôsledku zvýšenia intraneuronálneho vápnika..

4. Epilepsia

Vzťah medzi glutamátom a epilepsiou je dobre zdokumentovaný. Má sa za to, že epileptická aktivita súvisí najmä s receptormi AMPA, hoci epilepsia progreduje v receptoroch NMDA..

Je glutamát dobrý? Je glutamát zlý?

Zvyčajne, keď čítate tento typ textu, skončíte humanizáciou molekúl tak, že ich označíte ako "dobré" alebo "zlé". Antropomorfizmus, veľmi módne späť v stredoveku. Skutočnosť je ďaleko od týchto zjednodušujúcich úsudkov. 

V spoločnosti, v ktorej sme vytvorili koncept „zdravia“, je pre niektoré z mechanizmov prírody jednoduché, aby sme boli nepohodlní. Problém je v tom, že príroda nerozumie „zdraviu“. Vytvorili sme to prostredníctvom medicíny, farmaceutického priemyslu a psychológie. Je to sociálna koncepcia a keďže každá sociálna koncepcia podlieha pokroku spoločností, či už je to ľudské alebo vedecké. Pokroky ukazujú, že glutamát súvisí s dobrým počtom patológií ako je Alzheimerova choroba alebo schizofrénia. Nie je to zlé oko evolúcie ľudskej bytosti, skôr je to biochemický nesúlad konceptu, ktorému príroda stále nerozumie: ľudská spoločnosť v 21. storočí.

A ako vždy, prečo to študovať? V tomto prípade si myslím, že odpoveď je veľmi jasná. Vzhľadom na úlohu glutamátu v rôznych neurodegeneratívnych patológiách vedie k dôležitému - aj keď aj komplexnému - farmakologickému cieľu.. Niekoľko príkladov týchto chorôb, aj keď sme o nich v tomto prehľade nehovorili, pretože si myslím, že by ste mohli písať výhradne na túto tému, sú Alzheimerova choroba a schizofrénia. Subjektívne považujem hľadanie nových liekov na schizofréniu za obzvlášť zaujímavé z dvoch dôvodov: prevalencia tejto choroby a súvisiace zdravotné náklady; a nepriaznivé účinky súčasných antipsychotík, ktoré v mnohých prípadoch bránia terapeutickej priľnavosti.

Text upravil a upravil Frederic Muniente Peix

Bibliografické odkazy:

knihy:

• Siegel, G. (2006). Základná neurochémia. Amsterdam: Elsevier.

články:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptic Plasticity: Viacnásobné formy, funkcie a mechanizmy, Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická versus extrasynaptická signalizácia NMDA receptora: implikácie pre neurodegeneratívne poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická versus extrasynaptická signalizácia NMDA receptora: implikácie pre neurodegeneratívne poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Tiché synapsie a vznik postsynaptického mechanizmu pre LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organizácia, kontrola a funkcia extrasynaptických NMDA receptorov. Filozofické transakcie Kráľovskej spoločnosti B: Biologické vedy, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601